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*仅供医学专业人士阅读参考 二甲双胍除了降血糖，还能带来一定程度的体重下降。
既往研究发现， 它能促进肠道细胞生成N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe），并升高血中Lac-Phe的水平，进而抑制摄食、参与体重调节 。
然而， 细胞内生成的Lac-Phe要进入血液才能发挥全身作用，对于它究竟是如何跨过细胞膜的，科学家知之甚少 。
近日，由 斯坦福大学医学院Jonathan Z.
Long 领衔的团队，在《细胞》杂志上发表一篇研究论文。
他们 首次发现，单羧酸转运蛋白6（MCT6）是肠道Lac-Phe进入血液的重要通路 。
在高脂饮食肥胖小鼠中， 敲除MCT6会削弱二甲双胍的减重作用，而额外补充Lac-Phe则能恢复相关反应 。
这表明，代谢物的外排环节也能决定其生理效应。
斯坦福大学医学院的肖舒克和Alan Sheng-Hwa Tung 是论文的共同第一作者。
鉴于肠道上皮细胞能通过CNDP2酶合成Lac-Phe，Long团队推测，这些细胞应该也表达负责将Lac-Phe运出细胞的蛋白。
于是，他们从肠道单细胞数据入手，筛查220个转运蛋白基因，优先测试与CNDP2共同表达、且在肠道表达较高的候选。
随后，Long团队将筛出的候选转运蛋白基因分别导入培养细胞，检测Lac-Phe在细胞内外的变化。
其中， 提高MCT6表达后，培养液中的Lac-Phe约升至对照组的3倍，细胞内则下降约50%。
为了确认细胞是否需要MCT6才能完成这一过程，Long团队又将其敲除。
用同位素标记葡萄糖、追踪新生成的Lac-Phe后，发现 培养液中带标记的Lac-Phe减少约75%，细胞内反而增加 。
加入二甲双胍后，敲除细胞也出现胞内Lac-Phe积累、胞外减少，而药物对细胞能量代谢的影响仍保留，进一步指向外排受阻。
接下来，Long团队构建了系统性敲除MCT6编码基因的小鼠， 给药前这些小鼠血中Lac-Phe就比正常小鼠低约50%；
单次给予二甲双胍后，两组的Lac-Phe均升高，但敲除组仍比同一时间点的正常组低约50% 。
此外，在正常饮食或高脂饮食下，敲除MCT6编码基因没有造成明显体重差异；
但高脂饮食肥胖小鼠每日口服300mg/kg二甲双胍后，差别显现：8天实验中， 正常组平均减重0.
8克，敲除组平均增重0.
3克，后者摄食也更多 。
为了判断体重差异是否来自进食量，Long团队在另一项实验中给两组小鼠均使用二甲双胍，再把敲除组的食物量限制为正常组的摄食量，结果两组减重程度接近。
随后，他们又 给用药的敲除小鼠额外腹腔注射Lac-Phe，它们的摄食和体重反应恢复至用药的正常小鼠水平，说明Lac-Phe不足是关键原因。
考虑到MCT6有可能通过其他代谢物影响体重，于是Long团队扩大检测范围，发现MCT6还能转运N-乳酰酪氨酸、N-乳酰色氨酸等分子。
然而，给肥胖小鼠补充这两种乳酰氨基酸，均未观察到摄食或体重下降，进一步 支持Lac-Phe在减重中的作用。
由于运动也能升高Lac-Phe，Long团队接着检验MCT6是否参与这一反应。
敲除小鼠在极高强度运动后血中Lac-Phe较低，但中等强度运动后两组升至相近水平，说明 MCT6的贡献随刺激条件变化 。
鉴于MCT6主要在肠道富集，Long团队最后在肠上皮细胞中特异性敲除它的编码基因，发现给药前的敲除小鼠与对照小鼠血中Lac-Phe水平没有明显差异；
给予二甲双胍后，敲除组的血中Lac-Phe比同一时间点的对照组低超过50%。
此外，高脂饮食肥胖小鼠接受二甲双胍14天后，肠上皮敲除组减重同样受阻，表明 肠道外排环节对这一药物反应十分重要 。
总的来说，这项研究 首次将此前生理底物尚不明确的孤儿转运蛋白MCT6，鉴定为介导肠道Lac-Phe进入血液的生理性外排转运蛋白，填补了Lac-Phe从细胞内合成到进入血液之间的关键一环 ，为理解二甲双胍如何调节摄食和体重提供了机制依据。
至于MCT6能否解释人体用药反应差异，以及增强其转运能否安全改善二甲双胍的减重效果，仍需进一步验证。
欢迎大家关注我们在小宇宙上的播客栏目——药研片语， 欢迎大家前去收听并与我们交流~ 参考文献： Xiao et al.
, MCT6 is an intestinal Lac-Phe exporter required for metformin-associated weight loss, Cell (2027), https://doi.
org/10.
1016/j.
cell.
2026.
09.
058 本文作者丨代丝雨 特别
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